时赤眉、延岑暴乱三辅，郡县大姓各拥兵众，大司徒邓禹不能定，乃遣异代禹讨之。车驾送至河南，赐以乘舆七尺具剑。具谓以宝玉装饰之。《东观记》作“玉具剑”。来异曰：“三辅遭王莽、更始之乱，重以赤眉、延岑之酷，元元涂炭，无所依诉。今之征伐，非必略地屠城，要在平定安集之耳。诸将非不健斗，然好虏掠。卿本能御吏士，念自修来，无为郡县所苦。”异顿首受命，引而西，所至皆布威信。弘农群盗称将军者十余辈，皆率众降异。《东观记》曰：“黾池霍郎、陕王长、湖浊惠、华阴阳沈等称将军者皆降。”
异与赤眉遇于华阴，相拒六十余日，战数十合，降其将刘始、王宣等《东观记》“宣”作“重”。五千余人。三年春，遣使者即拜异为征西大将军。会邓禹率车骑将军邓弘等引归，与异相遇，禹、弘要异共攻赤眉。异曰：“异与贼相拒且数十日，虽屡获雄将，余众尚多，可稍以恩信倾诱，难卒用兵破也。上今使诸将屯黾池要其东，而异击其西，一举取之，此万成计也。”禹、弘不从。弘遂大战移日，赤眉阳败，弃辎重走。车皆载土，以豆覆其上，兵士饥，争取之。赤眉引还击弘，弘军溃乱。异与禹合兵救之，赤眉小却。异以士卒饥倦，可且休，禹不听，复战，大为所败，死伤者三千余人。禹得脱归宜阳。异弃马步走上回溪阪，回溪，今俗所谓回坑，在今洛州永宁县东北。其溪长四里，阔二丈，深二丈五尺也。与麾下数人归营。复坚壁，收其散卒，招集诸营保数万人，与贼约期会战。使壮士变服与赤眉同，伏于道侧。旦日，赤眉使万人攻异前部，异裁出兵以救之。裁小出兵，所以示弱也。贼见埶弱，遂悉众攻异，异乃纵兵大战。日昃，贼气衰，伏兵卒起，衣服相乱，赤眉不复识别，众遂惊溃。追击，大破于崤底，降男女八万人。余众尚十余万，东走宜阳降。玺书劳异曰：“赤眉破平，士吏劳苦，始虽垂翅回溪，终能奋翼黾池，以鸟为喻。可谓失之东隅，收之桑榆。《淮南子》曰：“至于衡阳，是谓隅中。”又《前书》谷子云曰：“太白出西方六十日，法当参天；今已过期，尚在桑榆闲。”桑榆谓晚也。方论功赏，以答大勋。”
时赤眉虽降，众寇犹盛：延岑据蓝田，王歆据下邽，秦武公伐邽戎致之也。陇西有上邽，故此有下也。芳丹据新丰，续汉书“芳”作“茅”。蒋震据霸陵，霸陵，文帝陵，因以为县名，故秦芷阳县。张邯据长安，公孙守据长陵，杨周据谷口，谷口，县名，属左冯翊，故城在今醴泉县东北。吕鲔据陈仓，角闳据汧，骆延据盩厔，任良据鄠，汝章据槐里，各称将军，拥兵多者万余，少者数千人，转相攻击。异且战且行，屯军上林苑中。延岑既破赤眉，自称武安王，拜置牧守，欲据关中，引张邯、任良共攻异。异击破之，斩首千余级，诸营保守附岑者皆来降归异。岑走攻析，析，县名，楚之白羽邑也，即今邓州内乡县。异遣复汉将军邓晔、辅汉将军于匡要击岑，大破之，降其将苏臣等八千余人。岑遂自武关走南阳。时百姓饥饿，人相食，黄金一斤易豆五升。道路断隔，委输不至，军士悉以果实为粮。诏拜南阳赵匡为右扶风，将兵助异，并送缣谷，军中皆称万岁。异兵食渐盛，乃稍诛击豪杰不从令者，褒赏降附有功劳者，悉遣其渠帅诣京师，散其众归本业。威行关中。唯吕鲔、张邯、蒋震遣使降蜀，其余悉平。
明年，公孙述遣将程焉，将数万人就吕鲔出屯陈仓。异与赵匡迎击，大破之，焉退走汉川。异追战于箕谷，复破之，还击破吕鲔，营保降者甚众。其后蜀复数遣将闲出，异辄摧挫之。贾逵注《国语》曰：“折其锋曰挫。”怀来百姓，申理枉结，出入三岁，上林成都。成都，言归附之多也。史记曰：“一年成邑，三年成都。”
异自以久在外，不自安，上书思慕阙廷，愿亲帷幄，帝不许。后人有章言异专制关中，斩长安令，威权至重，百姓归心，号为“咸阳王”。帝使以章示异。《东观记》曰：“使者宋嵩西上，因以章示异。”异惶惧，上书谢曰：“臣本诸生，遭遇受命之会，充备行伍，过蒙恩私，位大将，爵通侯，通侯即彻侯，避武帝讳改焉。受任方面，以立微功，谓西方一面专以委之。皆自国家谋虑，愚臣无所能及。臣伏自思惟：以诏来战攻，每辄如意；时以私心断决，未尝不有悔。国家独见之明，久而益远，乃知‘性与天道，不可得而闻也’。《论语》子贡曰：“夫子之文章，可得而闻也。夫子之言性与天道，不可得而闻。”当兵革始起，扰攘之时，豪杰竞逐，逐，争也。迷惑千数。臣以遭遇，托身圣明，在倾危溷肴之中，尚不敢过差，而况天下平定，上尊下卑，而臣爵位所蒙，巍巍不测乎？诚冀以谨来，遂自终始。见所示臣章，战栗怖惧。伏念明主知臣愚性，固敢因缘自陈。”诏报曰：“将军之于国家，义为君臣，恩犹父子。何嫌何疑，而有惧意？”
六年春，异朝京师。引见，帝谓公卿曰：“是我起兵时主簿也。为吾披荆棘，定关中。”荆棘，榛梗之谓，以喻纷乱。既罢，使中黄门赐以珍宝、衣服、钱帛。诏曰：“仓卒无蒌亭豆粥，呼沱河麦饭，厚意久不报。”异稽首谢曰：“臣闻管仲谓桓公曰：‘愿君无忘射钩，臣无忘槛车。’齐国赖之。史记曰，管仲将兵遮莒道，射桓公中钩。后鲁桎梏管仲而送于齐，齐以为相。说苑曰：“管仲桎梏槛车中，非无愧也，自裁也。”《新序》曰，齐桓公与管仲饮，酒酣，管仲上寿曰：“愿君无忘出奔于莒也，臣亦无忘束缚于鲁也。”此云射钩、槛车，义亦通。臣今亦愿国家无忘河北之难，小臣不敢忘巾车之恩。”谓光武获异于巾车而赦之。后数引宴见，定议图蜀，留十余日，令异妻子随异还西。
夏，遣诸将上陇，为隗嚣所败，乃诏异军栒邑。未及至，隗嚣乘胜使其将王元、行巡将二万余人下陇，因分遣巡取栒邑。异即驰兵，欲先据之。诸将皆曰：“虏兵盛而新乘胜，不可与争。宜止军便地，徐思方略。”异曰：“虏兵临境，忸忕小利，忸忕犹惯习也，谓惯习前事而复为之。《尔雅》曰：“忸，复也。”郭景纯曰：“谓惯忕复为之也。”忸音尼丑反。忕音逝。遂欲深入。若得栒邑，三辅动摇，是吾忧也。夫‘攻者不足，守者有余’。《孙子兵法》之文。今先据城，以逸待劳，非所以争也。”潜往闭城，偃旗鼓。行巡不知，驰赴之。异乘其不意，卒击鼓建旗而出。巡军惊乱奔走，追搫数十里，大破之。祭遵亦破王元于汧。于是北地诸豪长耿定等，悉畔隗嚣降。异上书言状，不敢自伐。孔安国注《尚书》曰：“自矜曰伐。”诸将或欲分其功，帝患之。乃下玺书曰：“制诏大司马，虎牙、建威、汉忠、捕虏、武威将军：虏兵猥下，三辅惊恐。大司马，吴汉也。虎牙，盖延也。建威，耿弇也。汉忠，王常也。捕虏，马武也。武威，刘尚也。广雅曰：“猥，众也。”栒邑危亡，在于旦夕。北地营保，按兵观望。今偏城获全，虏兵挫折，使耿定之属，复念君臣之义。征西功若丘山，犹自以为不足。孟之反奔而殿，亦何异哉？孟之反，鲁大夫。鲁与齐战，鲁师败，之反殿，是其功也。将入鲁门，乃策其马曰：“吾非敢后，马不进。”是谦而不自伐也。今遣太中大夫赐征西吏士死伤者医药、棺敛，大司马已下亲吊死问疾，以崇谦让。”于是使异进军义渠，并领北地太守事。义渠，县名，属北地郡。
青山胡率万余人降异。青山在北地参弦?界，青山中水所出也。续汉书曰：“安定属国人，本属国降胡也。居参?青山中，其豪帅号肥头小卿。”异又击卢芳将贾览、匈奴薁鞬日逐王，破之。薁音于六反。上郡、安定皆降，异复领安定太守事。九年春，祭遵卒，诏异守征虏将军，并将其营。及隗嚣死，其将王元、周宗等复立嚣子纯，犹总兵据冀，公孙述遣将赵匡等救之，帝复令异行天水太守事。攻匡等且一年，皆斩之。《东观记》曰：“时赐冯异玺书曰：‘闻吏士精锐，水火不避，购赏之赐，必不令将军负丹青，失断金。’”诸将共攻冀，不能拔，欲且还休兵，异固持不动，常为众军锋。
明年夏，与诸将攻落门，未拔，落门，聚名，在冀县，有落门山。病发，薨于军，谥曰节侯。
长子彰嗣。明年，帝思异功，复封彰弟欣为析乡侯。十三年，更封彰东缗侯，食三县。《东观记》曰，东缗，县名，属山阳郡。《左传》曰“齐侯伐宋，围缗”，即此地也。在今兖州金乡县。永平中，徙封平乡侯。《东观记》曰：“永平五年，封平乡侯，食郁林潭中。”彰卒，子普嗣，有罪，国除。《东观记》曰：“坐斗杀游徼，会赦，国除。”