正德死后，其堂弟嘉靖帝继位。这时，明廷接到满剌加使者的申诉，请示大明帮他们复国。礼部经过调查后，报称佛郎机人假借满剌加名义挟货通市，久滞不去，有窥伺之意，主张沿海官员把这些人尽数驱逐出境。明廷认可。
诏令下后，广州官员马上通知佛郎机人离开。但葡人卡尔佛带着几只大船仍死皮赖脸不走。于是，地方官员就把他弟弟瓦斯科以及几个葡商抓入监狱。
卡尔佛怒恼，招来近海的几只船入湾，据险顽抗，并向明军开炮，想最终占据南头一地。
明朝官员非常气愤，敢在大明地方撒野，真是活腻烦了。而且，当时葡萄牙人的火器远远不如明末清初时期西洋炮火那样厉害。在葡商船上服务的中国人杨三等人又知晓民族大义，半夜下船，教授明军制造铜铳的方法以及弹药配方。
经过充分准备后，海道副使汪鋐指挥水军向葡船发动进攻。明军先用火攻，用了几只破船遍载柴草，浇以膏油，顺风纵火，一下就烧掉了葡萄牙人的两条大船。同时，明军派善潜水者入江，凿沉了对方一般大船。然后，明水军驶近攻击。
葡萄牙人使出决胜法宝，搬出铳机向明军猛轰。不料想，明军大船贴进，炮火轰轰，以同样的铳炮回轰对方。葡萄牙人吓坏了，放弃抵抗，掉转船头就跑，明军穷追猛打。
最终，仅有三艘葡萄牙大船逃回满剌加，其余皆被焚毁击沉。这一仗很漂亮，佛郎机盗寇偷鸡不成蚀把火，悻悻而去。
转年，嘉靖元年（1522年）秋，又有一批葡萄牙殖民者灭掉了苏门答腊沿岸一个小国“巴西”之后，奉葡王之命，他们驾五艘巨舰，兵员一千多人，扬帆直逼广东珠江口。此来，一是报复，二是准备在中国沿海建立一个永久军事基地。在新会的明朝备倭指挥柯荣等人立即组织水军，在西草湾一带拦截敌舰，猛攻侵略者。
此战，明军斩首三十五级，生擒四十二名葡人，俘获两只大船，其余三艘船逃掉。
嘉靖帝下旨，把所获夷兵就地斩首示众。四十二颗红毛脑袋，悬于广州城门楼上。不仅如此，明朝官军缴获数筒葡萄牙原装船用炮铳，名之为“佛郎机”，上献朝廷，这就是“佛郎机”当作火器名的起始。其实，明朝在弘治年间（六、七十年前）已经从走私的西洋船上获得过这种武器，只不过当时没给这种武器起名。